Proyecto de Investigación en H.C.L.

Dr. Jaume Mora, Jefe de Oncología Pedriática del Hospital San Juan de Dios de Barcelona

Relevancia de la Investigación en Oncología Infantil

  • De los aproximadamente 120 fármacos contra el cáncer aprobados en adultos, solamente 30 se usan en niños. Además, la mayoría de los tratamientos para el cáncer son aplicados en niños años después de ser aprobados y usados con éxito en adultos, y muchas veces dicha aplicación a los niños se realiza simplemente ajustando las dosis del fármaco según el peso del menor.

    Sin embargo, muchos factores de la fisiología y el metabolismo de los niños son diferentes si se comparan con los de los adultos. Además, los tipos de cáncer que encontramos en niños, causados por errores accidentales en el desarrollo, son también diferentes que los tumores del adulto. Es por ello que nuestros pacientes requieren una investigación específica para su enfermedad y para su estado del desarrollo.

  • Dr. Jaume Mora, Jefe de Oncología Pedriática del Hospital San Juan de Dios de Barcelona

    Dr Jaume Mora, Jefe de Oncología Pedriática

La Histiocitosis

  • Las Histiocitosis comprenden un grupo muy heterogéneo de enfermedades raras que afectan mayoritariamente a niños, y cuyos síntomas se pueden manifestar en cualquier órgano del cuerpo. Estas enfermedades son raras y pueden ser muy graves. Están provocadas por la activación anormal y muy intensa de unos glóbulos blancos muy específicos (células histiocitarias) de la sangre.

    La causa de esta activación puede ser hereditaria, alteraciones o defectos primarios en la regulación de estas células, o más frecuentemente, adquirida –secundaria- debida a un estímulo del sistema inmunológico. El curso de la enfermedad es muy variable con formas leves y otras muy graves que precisan tratamiento con quimioterapia e incluso trasplante.

  • Dada su baja incidencia, existen muy pocos proyectos de investigación sobre esta enfermedad a nivel mundial.

    Cabe destacar que no existen medidas de prevención, por lo que la investigación es la única vía para avanzar en el tratamiento de la histiocitosis.

    El Hospital San Juan de Dios de Barcelona, gracias al impulso de varias familias afectadas por la enfermedad, ha iniciado un proyecto de investigación específico para conocer mejor las vías moleculares afectadas en la histiocitosis, que podrían ser diana terapéutica para nuevos fármacos ya disponibles actualmente en el mercado.

Antecedentes y Fundamentos del proyecto que se propone

Hospital San Juan de Dios de BarcelonaLa forma más frecuente de histiocitosis es la histiocitosis de células de Langerhans, caracterizada por la proliferación anormal y diseminación de histiocitos que son cuasi idénticos a las células dendríticas normales (descritas por Paul Wilhelm Heinrich Langerhans en 1868).

Las células dendríticas –Langerhans- normales se encuentran típicamente en la epidermis, en los ganglios linfáticos, el timo, el epitelio de la mucosa gastrointestinal y sistema respiratorio, y el cérvix uterino. Las células de Langerhans presentan el mismo patrón de antígenos de superficie característico de las células dendríticas normales (CD1a +, Langerina +, E-caderina +, HLA-DR +, S100 +, CD14 -, CD163 -) y retienen la función de células presentadoras de antígenos (las células que fijan los antígenos para presentarlos a otras células del sistema inmunitario, principalmente los linfocitos T para estimular la proliferación y actividad de los linfocitos T) propia de las células dendríticas.

La variedad de manifestaciones con las que se presenta la histiocitosis de células de Langerhans ha dado lugar a la descripción de múltiples entidades clínicas basadas cada una de ellas en aspectos clínicos propios del abanico de estas entidades. Dichas entidades acabaron siendo conocidas por los nombres de quienes las describieron originalmente. Así, las formas multifocales de la enfermedad se han conocido como la enfermedad de Hand-Schüller-Christian, una descripción de la particular forma de presentación con exoftalmos, lesiones óseas, y diabetes insípida. Las primeras descripciones de esta entidad se atribuyen a Alfred Hand (1868–1949) quien en 1892 trató a un niño de 3 años con exoftalmos, poliuria, y osteomalacia localizada en la calota craneal.

  • 1915

    Arthur Schüller (1874–1957) describió la presentación radiográfica de la lesión ósea en calota característica de la enfermedad (calota geográfica).

  • 1919

    Henry Asbury Christian (1876–1951) describió un síndrome que incluía defectos en la calota craneal, exoftalmos, y diabetes insípida en una niña de 5 años. La forma de presentación aguda, progresiva, y a menudo fatal de la enfermedad multisistémica de la histiocitosis que habitualmente afecta a lactantes se conoce como la enfermedad de Letterer-Siwe.

  • 1924

    Erich Letterer, describió una enfermedad sistémica severa en un lactante de 6 meses que él atribuyó a la proliferación del sistema reticular de defensa. Nueve años más tarde, Sture Siwe, un pediatra en Lund, observó un caso similar al que había descrito Letterer, así como identificó otros 2 casos descritos en la literatura y concluyó que todos ellos se debían a una reticuloendoteliosis sistémica.

  • 1941

    Sidney Farber sugirió por primera vez que tanto la enfermedad de Hand-Schüller-Christian, como el Letterer-Siwe y el granuloma eosinofílico de hueso que había sido descrito en 1940 por Lichtenstein y Jaffe eran variantes de la misma enfermedad. No fue, sin embargo hasta 1953 cuando Louis Lichtenstein introdujo el concepto que el amplio espectro de manifestaciones clínico-patológicas eran una sola enfermedad que denominó histiocitosis X.

     

  • 1973

    Christian Nezelof propuso finalmente que la célula responsable de estas histiocitosis era la célula dendrítica descrita por Langerhans por lo que acabó llamándose histiocitosis de Paul Wilhelm Heinrich Langerhans.

     

La morfología benigna de las células y el infiltrado inflamatorio característico de la patología del LCH sugiere que podría tratarse de un trastorno inflamatorio. Así la expresión alterada de citoquinas inflamatorias como interleukina-17A se ha descubierto como clave en la patogenia de las lesiones. Sin embargo las células de Langerhans en la LCH son clonales. Además la presencia de mutaciones en BRAF del tipo V600E en el 57% de casos estudiados en material de archivo de LCH en 2010 sugiere muy claramente que la LCH es efectivamente una neoplasia (Badalian-Very et al., 2010).

Las mutaciones de BRAF en V600E se hallan presentes también en nevus benignos y ello se ha utilizado como ejemplo de senescencia inducida por oncogén in vivo. Un mecanismo similar podría explicar los casos de remisión espontánea en LCH así como la frecuente sobreexpresión de p53 wild-type. BRAF es un miembro de la familia de quinasas RAF, componentes de la vía de señalización RAS-RAF-MAPK. En células normales, la actividad de la vía está controlada por mitógenos, incluyendo factores de crecimiento, citoquinas, y hormonas que activan RAS a través de los receptores de membrana. RAS activa a su vez RAF y sus sustratos enzimáticos debajo potencian vías de supervivencia celular, proliferación, motilidad, y diferenciación. Las mutaciones somáticas activadoras de BRAF se han detectado en lesiones premalignas de piel y en un amplio abanico de tumores que incluye el melanoma, el cáncer papilar de tiroides, colorectal, y cáncer de pulmón, y el glioma de bajo grado pediátrico. La mutación V600E es la más común y confiere una activación constitucional y muy activa a BRAF; la actividad no controlada de señalización de la vía MEK-ERK contribuye a la disregulación de la proliferación celular, supervivencia, y finalmente progresión maligna.

Estos hallazgos en LCH sugieren que tratamientos dirigidos a la vía de BRAF deberían ser estudiados particularmente para pacientes con formas sistémicas agresivas de la enfermedad. Además, la presencia de la mutación proporciona una oportunidad para el estudio de enfermedad mínima residual en algunos subgrupos de pacientes con LCH. Además, como las lesiones de LCH se tiñen de manera muy intensa con los anticuerpos para fosfo-MEK y –ERK independientemente de la presencia o no de las mutaciones de BRAF, sugiere que la activación de la vía de RAF-MEK-ERK podría ser una característica molecular universal de LCH. Así, mutaciones en otros genes que regulan esta vía deberían estudiarse en LCH con BRAF normal.

LCH se ha observado en asociación con otras neoplasias como linfomas de Hodgkin y no Hodgkin y con leucemias linfoblásticas agudas T (T-ALL). Los casos con LCH y T-ALL a menudo comparten el mismo reordenamiento del receptor T (TCR) lo que sugiere que los dos tumores están relacionados con un precursor clonal común.

Progenitores con potencial linfoide pueden dar lugar a células dendríticas aunque los mecanismos moleculares que regulan este proceso de diferenciación se desconocen. La vía de Notch regula el desarrollo normal de la célula pre-T
y mutaciones en NOTCH1 son las más comunes en T-ALL. La actividad de la vía de Notch en células dendríticas
es menos clara. En el timo Notch bloquea la señal de diferenciación dendrítica pero en otros contextos Notch parece
estimular el desarrollo de la célula dendrítica. Recientemente se ha descubierto que histiocitosis de células de Langerhans muy agresivas que se desarrollan después de T-ALL parecen asociadas con la expresión constitutiva
de formas mutadas activadas de NOTCH1.

  • Objetivo general


    Adquirir mayor conocimiento de la vía de RAF-MEK-ERK para preparar el posible tratamiento de LCH con inhidores dirigidos a ésta.

  • Objetivos específicos


    1. Caracterizar la expresión de la vía de RAF-MEK-ERK y las mutaciones en las lesiones de histiocitosis de células de Langerhans de nuestro centro. Correlación clínico-patológica e inmunológica.
    2. Caracterizar el patrón de citoquinas en el tejido de las lesiones de LCH y relación con la activación de la vía de RAF-MEK-ERK.

Presupuesto


La puesta en marcha del proyecto requiere la contratación de un investigador predoctoral específico para realizar los estudios clínico-biológicos en histiocitosis en el Hospital San Juan de Dios de Barcelona.

Para el desarrollo de su trabajo, el investigador contará con los equipos y recursos del Laboratorio de Investigación del Cáncer del Desarrollo de la Fundación San Juan de Dios, así como con las muestras biológicas conservadas en su banco de tumores.

Beca para la contratación de un investigador predoctoral: 40.000 € /año, durante 3 años.