L.Z.H. Ikerketa-Proiektua

Dr. Jaume Mora, Onkologia Pediatrikoko Zuzendaria Bartzelonako San Joan de Deu Ospitalean

Haur onkologian ikerketak duen garrantzia

  • Helduengan onartuta dauden ia 120 farmakoetatik 30 soilik erabiltzen dira haurrengan. Gainera, minbiziaren tratamendu gehienak helduengan onartu eta erabiltzen dira lehenengo, eta urte batzuk beranduago aplikatzen zaizkie haurrei. Horrez gain, askotan, farmakoaren dosia adin txikikoaren pisuaren arabera neurtzen da.

    Baina haurren eta helduen metabolismoa eta faktore fisiologiko asko desberdinak dira. Gainera, haurrek izaten dituzten minbizia motak (haurren garapenean ustekabezko akatsek sortutakoak) eta helduen tumoreak desberdinak dira. Hori dela eta, gure pazienteen gaitzek eta gaitz horien garapenek ikerketa espezifiko bat behar dute.

  • Dr. Jaume Mora, Jefe de Oncología Pedriática del Hospital San Juan de Dios de Barcelona

    Dr Jaume Mora, Onkologia Pediatrikoko Zuzendaria

Histiozitosia

  • Histiozitosia gaitz arraro ezberdinek osatzen dute; orokorrean, haurrei eragiten diete eta sintomak gorputzeko edozein organotan ager daitezke. Gaitz horiek arraroak dira eta oso larriak izan daitezke. Odoleko globulu zuri espezifiko batzuen (histiozito zelulak) aktibazio bizi eta ezohiko batek sortzen ditu.

    Hainbat arrazoien ondorioz gerta daiteke aktibazio hori: faktore hereditarioengatik, zelulen erregulazioan gertatutako alterazio edo akats primario baten ondorioz, edo askotan, immunologia-sistemaren estimulu batek eraginda. Gaitzaren garapena oso aldakorra da, batzuetan bestetan baina larriagoa izaten da, eta kasurik larrienean kimioterapia edo transplantea beharrezkoa izaten da.

  • Gaitzaren intzidentzia murritza denez, oso ikerketa-proiektu gutxi daude munduan.

    Aipatzekoa da, halaber, ez dagoela prebentzio-neurririk; ondorioz, ikerketa da histozitosiaren tratamenduan aurrera egiteko modu bakarra.

    Gaitza pairatzen duten hainbat familien bultzadari esker, Bartzelonako San Joan de Déu ospitaleak ikerketa-proiektu espezifiko bat abiarazi du histiozitosian kaltetutako bide molekularrak hobeto ezagutzeko; izan ere, gaur egun merkatuan dauden farmako berrien jomuga terapeutikoa izan daiteke.

Proposatutako proiektuaren aurrekariak eta oinarriak

Hospital San Juan de Dios de BarcelonaHistiozitosi ohikoena Langerhans-en zelulen histiozitosia da; histiozitoek ezohiko ugalketa izaten dute eta barreiatu egiten dira. Histiozitoak, gainera, zelula dendritiko arrunten oso antzekoak dira (Paul Wilhelm Heinrich Langerhans-ek deskribatuta 1868an).

Zelula dendritiko –Langerhans– arruntak hainbat tokitan egoten dira normalean: epidermisean, gongoil linfatikoetan, timoan, urdail-hesteetako mukosaren eta arnas aparatuaren epitelioan, eta umetokiaren lepoan. Langerhans-en zelulek zelula dendritiko arrunten azaleko antigeno patroi berdina dute (CD1a +, Langerina +, E-caderina +, HLA-DR +, S100 +, CD14 -, CD163 -), eta antigenoak aurkezten dituzten zelulen (immunitate-sistemako beste zelula batzuei aurkezteko antigenoak prestatzen dituzten zelulak; orokorrean, T linfozitoak, T linfozitoen ugalketa eta funtzioa suspertzeko) funtzioa, zelula dendritikoetan oso ohikoa dena, geldiarazten dute.

Langerhans-en zelulen histiozitosia hainbat modu ezberdinetan agertzen denez, entitate kliniko ezberdin horiek haien itxura klinikoan oinarrituta deskribatzen dira. Entitate horiek, gaur egun, garai batean deskribatu zituzten pertsonen izenez ezagutzen ditugu. Hori horrela izanik, gaitza foku anitzekoa denean, Hand-Schüller-Christianen gaitza gisa da ezaguna. Gaitz bitxi honek exoftalmia, hezurretako lesioak eta diabetes zaporegabea sortzen du. Entitate honen lehen deskribapenak Alfred Hand-ek (1868-1949) egin zituen, 1892an exoftalmia, poliuria eta burezurreko kalotan osteomalazia zituen 3 urteko haur bat tratatu eta gero.

  • 1915ean

    Arthur Schüller-ek (1874–1957) gaitz honetan ohikoa den kalotako hezur-lesioaren radiografia deskribatu zuen (kalota geografikoa).

  • 1919an

    Henry Asbury Christian-ek (1876–1951) burezurreko kalotako lesioak, exoftalmia eta diabetesa biltzen zituen sindrome bat deskribatu zuen, 5 urteko haur baten sintometan oinarrituta. Histiozitosiaren gaitz multisistemiko honek Letter-Siwe izena du: larria, progresiboa eta, askotan, hilgarria da, eta gehienetan haur jaioberriei eragiten die.

  • 1924an

    Erich Letterer-ek, 6 hilabeteko haur baten gaitz sistemiko larri bat deskribatu zuen, eta defentsarako sistema erretikularraren ugalketak sortu zuela adierazi zuen. Bederatzi urte beranduago, Sture Siwek, Lund-eko pediatra batek, Lettererren antzeko kasu bat antzeman zuen, eta, horrez gain, beste bi kasu antzeman zituen. Kasu horiek guztiak erretikuluendotelosi sistematiko batek eragindakoak zirela ondorioztatu zuen.

  • 1941ean

    argudiatu zuen lehenengoz
    Sidney Farber-ek gaitz beraren aldaerak zirela Hand-Schüller-Christian gaitza, Letter-Siwe gaitza eta Lichtenstein eta Jaffek 1940an deskribatu zuten hezurreko granuloma eosinofilikoa. Dena den, 1953an izendatu zen ofizialki; Louis Lichtensteinek agerpen kliniko-patologiko horiek gaitz bakar bat zirela argudiatu zuen, eta X Histiozitosia izena jarri zion.

  • 1973an

    Christian Nezelof-ek adierazi zuen histiozitosi horien eragile nagusia Langerhansek deskribatutako zelula dendritikoa zela; ondorioz, Paul Wilhelm Heinrich Langerhans-en histiozitosia izena jarri zitzaion.

Zelulen morfologia onberak eta LCH patologian ohikoak izaten diren hanturazko infiltratuek adierazten dute hanturazko gaitz bat izan daitekeela. Ondorioz, 17A- interleukina moduko hanturazko zitosinen itxura aldatuak aurkitzea lesio-patogenien gako izan da. Hala ere, LCHko Langerhans-en zelulak klonatu egin daitezke. Gainera, LCHaren artxiborako ikertutako kasuen % 57an aurkitutako V600E moduko BRAF mutazioak argi uzten du LCH neoplasia bat dela (BADALIAN-Very et al., 2010).

V600E-en BRAF mutazioak nebo onberetan ere aurki daitezke, eta hori in vivo onkogenearen seneszentzia induzituaren adibide gisa erabili izan da. Antzeko mekanismo batek LCHan gertatzen diren bidalketa espontaneoak eta p53 wild-type proteinaren gehiegizko adierazpena azal lezake. BRAF RAF kinasen familiakoa da, RAS-RAF-MAPK seinalizazio-bidearen osagaiak direnak. Zelula normaletan bidearen jarduera mitogenoek (hazkuntza faktoreak barne), zitosinek eta hormonek kontrolatzen dute, eta horiek guztiek RAS aktibatzen dute haien mintzeko errezeptoreen bidez. RAS-ak RAF aktibatzen du, eta bere entzima-substratuek biziraupen-bide zelularrak, ugalketa, higikortasuna eta diferentziazioa bultzatzen dute. BRAF aktibatzen duten mutazio somatikoak aurkitu dira azalaren lesio aurre-gaiztoetan eta hainbat tumoretan; haien artean melanoma, tiroideetako, kolon eta ondesteko eta biriketako minbizia, eta maila pediatriko baxuko glioma topatzen dira. V600E mutazioa ohikoena da eta aktibazio konstituzional eta oso aktibo bat ematen dio BRAFari. MEKERK seinalizazio-bidearen jarduera ez kontrolatu batek zelulen ugalketaren erregulazio galera, biziraupena, eta azkenik tumore gaizto bilakatzea eragiten du.

LCHan egindako aurkikuntza horien arabera, BRAFen bidearen tratamenduak gaitzaren eragin sistematiko agresiboak dituzten pazienteengan ikertu beharko lirateke. Gainera, mutazioak aukera ematen du hondar-gaixotasun minimoa ikertzeko LCHa duten pazienteen talde batzuetan. Gainera, LCHraen lesioak biziki tindatzen dira fosfo-MEK eta -ERK antigorputzekin BRAF mutaziorik ez egon arren; horrek esan nahi duena da, RAF-MEK-ERK bidearen aktibazioa LCHaren ezaugarri molekular unibertsal bat izan daitekeela. Horrela, bide hau erregulatzen duten beste geneetako mutazioak BRAF normala duen LCHan ikertu beharko lirateke.

LCHa beste neoplasia batzuekin batera ikertu da; hala nola, Hodgkin eta ez-Hodgkin linfomekin, edo T (T-ALL) leuzemia linfoblastiko akutuekin. LCH eta T-ALL kasuek, askotan, T (TCR) hartzailearen ordenamendu bera izaten dute; horregatik, bi tumoreek lotura izan dezakete prekusore klonal berarekin.

Potentzial linfoidea duten progenitoreek zelula dendritikoak eman ditzakete; nahiz eta oraindik diferentziazio prozesu hori erregulatzen duten mekanismo molekularrak ezezagunak diren. Notch bideak pre-T zelularen garapen arrunta erregulatzen du, eta NOTCH1-eko mutazioak ohikoenak dira T-ALL kasuan. Notch bidearen jardueraz zelula dendritikoetan ez da hain argia. Timoan Notch bideak diferentziazio dendritikoaren seinalea blokeatzen du, baina beste testuinguruetan, badirudi zelula dendritikoaren garapena estimulatzen duela. Duela gutxi ikusi da T-ALLaren ondoren garatzen diren Langerhans-en zelulen histiozitosi oso bortitzak lotura duela NOTCH1ean aktibatutako mutazioen eraketa adierazpenarekin.

  • Proiektuaren helburua


    Helburu orokorra: RAF-MEK-ERK bidea gehiago ezagutzea, LCHaren tratamendu posiblea prestatzeko, horretara bideratutako inhibitzaileekin.

  • Helburu zehatzak


    1. Gure zentroko RAF-MEK-ERK bidearen adierazpena eta Langerhans-en zelulen histiozitosiaren lesioetako mutazioak zehaztea. Korrelazio kliniko-patologiko eta immunologikoa sortzea.
    2. LCH lesioen ehunean zitosinen patroia identifikatu eta RAF-MEK.ERK bidearen aktibazioarekin duen harremana zehaztea.

Aurrekontua


Proiektua abiarazteko beharrezkoa da doktoratu aurreko ikertzaile bat kontratatzea histiozitosiaren ikerketa kliniko-biologikoak egin ahal izateko Bartzelonako San Joan de Déu ospitalean.

Ikertzaileak bere lana egin eta garatu ahal izateko, San Joan de Déu Fundazioko Minbiziaren Ikerketaren Laboratiko baliabideak eta tresnak erabiliko ditu; halaber, tumoreen bankuan gordetako lagin biologikoak ere erabili ahal izango ditu.

Doktoratu aurreko ikertzailearen kontrataziorako beka: 40.000 € / urtea, 3 urtez.